JACS：有“硼”有“鋰”，手性二級烷基鋅試劑的合成及應(yīng)用

對映體富集的烷基硼酸酯是有機(jī)合成中一種具有價值的砌塊。它們通常在化學(xué)和構(gòu)型上是穩(wěn)定的，并可通過各種催化和非催化方法進(jìn)行制備。此外，烷基硼酸酯經(jīng)立體專一性轉(zhuǎn)化，可用于構(gòu)建一系列非外消旋的手性化合物。然而，與其它有機(jī)金屬化合物相比，烷基硼酸酯是弱親核試劑，其參與轉(zhuǎn)金屬化時的反應(yīng)性較低。相對于烷基硼酸酯，有機(jī)鋅試劑更具親核性，并在構(gòu)型上穩(wěn)定。2000年，Knochel課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4414.）首次報道了二級烷基鋅試劑可與銅和鈀進(jìn)行立體專一性轉(zhuǎn)金屬化（stereospecific transmetalation）后，再與親電試劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。目前，雖然化學(xué)家們已開發(fā)一系列對映選擇性合成α-氨基、α-硼基和環(huán)丙基取代的有機(jī)鋅試劑的有效策略，但對于對映體富集的二級烷基鋅化合物的合成仍具有挑戰(zhàn)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

1998年，Knochel課題組（Synlett 1998, 1998, 1438.）報道了一種由烯烴硼氫化生成的二級有機(jī)硼烷可與二異丙基鋅進(jìn)行立體專一性轉(zhuǎn)金屬化，進(jìn)而合成了α-手性有機(jī)鋅試劑（Scheme 1a）。2020年，Knochel課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 320.）報道了一種立體專一性鋰?碘交換反應(yīng)，隨后使用TMSCH2ZnCl·LiBr處理，生成相應(yīng)的有機(jī)鋅試劑（Scheme 1b）。2017年，Ingleson課題組（Chem. Eur. J. 2017, 23, 15889.）報道了一種利用PhB(pin)·t-BuLi加合物與溴化鋅生成二苯基鋅的策略（Scheme 1c）。近日，美國波士頓學(xué)院James P. Morken課題組報道了一種利用tBuLi實(shí)現(xiàn)手性二級有機(jī)硼酸酯的活化，進(jìn)而可與乙酸鋅或氯化鋅進(jìn)行立體保留的轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，合成了一系列手性二級烷基鋅試劑（Scheme 1d）。

首先，作者以硼酸酯衍生物1作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)使用tBuLi（1.0 eq.）對手性二級有機(jī)硼酸酯進(jìn)行活化后，再與Zn(OAc)2（1.05 eq.）進(jìn)行立體專一性轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，可生成手性二級烷基鋅試劑。隨后，當(dāng)以[Pd-G3]（0.5 mol%）作為催化劑，CPhos（2.0 mol%）作為配體，LiCl（1.05 eq.）作為添加劑，烷基鋅試劑可與ArBr（1.20 eq.）在THF/甲苯混合溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以82%的收率得到產(chǎn)物2，er為95:5，es為98%。

其次，作者通過原位11B和13C NMR對B-to-Zn轉(zhuǎn)金屬化的反應(yīng)性和立體專一性進(jìn)行了研究（Figure 1）。研究結(jié)果表明，使用乙酸鋅或氯化鋅時，反應(yīng)具有立體專一性。同時，外消旋作用可能發(fā)生在鋅到鈀的轉(zhuǎn)金屬化過程中。并且，烷基鋅配合物本身在構(gòu)型上是穩(wěn)定的。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對親電試劑的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2）。研究表明，一系列芳基鹵、雜芳基鹵以及烯基鹵，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2-16，收率為40-78%，er為91:9-96:4，es為91->98%。

同時，通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后，有機(jī)鋅試劑可先與二氟卡賓反應(yīng)，隨后經(jīng)進(jìn)一步的碘解后，可獲得二氟碘甲基衍生物（Figure 3）。底物篩選結(jié)果表明，一系列二級有機(jī)硼酸酯，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物17-26，收率為38-93%，er為92:8-97:3，es為93->98%。其次，NBS或HOAc也可作為捕獲試劑，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物27和29-32，收率為37-63%，er為92:8-97:3，es為93->98%。此外，二氟甲基鋅中間體也可以進(jìn)行銅催化的烯丙基化反應(yīng)，可以38%的收率得到產(chǎn)物28，er為92:8，es為93%。

此外，有機(jī)鋅試劑還可與PyCu(CF3)3進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)，獲得一系列對映體富集且含有三氟甲基單元的產(chǎn)物33-36，收率為28-70%。同時，反應(yīng)以立體保留的方式進(jìn)行（Figure 4）。

緊接著，作者提出了幾種可能涉及參與R-B(pin)·t-BuLi和Zn(OAc)2轉(zhuǎn)金屬化過程中的合理配合物，即A-C（Figure 5）。

最后，作者對硼-鋅轉(zhuǎn)金屬化過程中可能的中間體進(jìn)行了研究（Figure 6）。研究結(jié)果表明，三配位硼酸酯在轉(zhuǎn)金屬化過程中是可能的中間體，但并沒有嚴(yán)格確定這些配合物本身是否參與了轉(zhuǎn)化本身，或者它們是否是反應(yīng)性四配位硼酸酯的非循環(huán)前體（progenitors）。

為了了解四配位或三配位有機(jī)硼化合物是否更有可能發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，作者對羧酸鋅和氯化鋅的過程進(jìn)行了DFT計(jì)算（Figure 7）。雖然三配位硼配合物的轉(zhuǎn)金屬化的能量更高，但四配位硼酸酯的轉(zhuǎn)金屬化似乎很容易獲得，從而表明這可能是有效的途徑。

總結(jié)

美國波士頓學(xué)院James P. Morken課題組利用tBuLi實(shí)現(xiàn)了手性二級有機(jī)硼酸酯的活化，進(jìn)而可與乙酸鋅或氯化鋅進(jìn)行立體保留的轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，可高效合成一系列構(gòu)型穩(wěn)定的手性二級烷基鋅試劑。同時，有機(jī)鋅試劑可分別與二氟卡賓進(jìn)行立體專一性反應(yīng)，與鈀基催化劑進(jìn)行催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并與銅(III)配合物進(jìn)行三氟甲基化反應(yīng)。值得注意的是，上述結(jié)果表明，有機(jī)鋅試劑可有效的進(jìn)行立體專一性轉(zhuǎn)化。初步的機(jī)理研究表明，烷基向鋅的立體專一性轉(zhuǎn)移發(fā)生在四配位硼酸酯配合物中。此外，該工藝可能有助于制備對映體富集的有機(jī)鋅試劑，并擴(kuò)大烷基硼酸酯的應(yīng)用范圍。