JACS：有“硼”有“鋰”，手性二級烷基鋅試劑的合成及應用

對映體富集的烷基硼酸酯是有機合成中一種具有價值的砌塊。它們通常在化學和構型上是穩(wěn)定的，并可通過各種催化和非催化方法進行制備。此外，烷基硼酸酯經(jīng)立體專一性轉化，可用于構建一系列非外消旋的手性化合物。然而，與其它有機金屬化合物相比，烷基硼酸酯是弱親核試劑，其參與轉金屬化時的反應性較低。相對于烷基硼酸酯，有機鋅試劑更具親核性，并在構型上穩(wěn)定。2000年，Knochel課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4414.）首次報道了二級烷基鋅試劑可與銅和鈀進行立體專一性轉金屬化（stereospecific transmetalation）后，再與親電試劑進行偶聯(lián)反應。目前，雖然化學家們已開發(fā)一系列對映選擇性合成α-氨基、α-硼基和環(huán)丙基取代的有機鋅試劑的有效策略，但對于對映體富集的二級烷基鋅化合物的合成仍具有挑戰(zhàn)。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

1998年，Knochel課題組（Synlett 1998, 1998, 1438.）報道了一種由烯烴硼氫化生成的二級有機硼烷可與二異丙基鋅進行立體專一性轉金屬化，進而合成了α-手性有機鋅試劑（Scheme 1a）。2020年，Knochel課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 320.）報道了一種立體專一性鋰?碘交換反應，隨后使用TMSCH2ZnCl·LiBr處理，生成相應的有機鋅試劑（Scheme 1b）。2017年，Ingleson課題組（Chem. Eur. J. 2017, 23, 15889.）報道了一種利用PhB(pin)·t-BuLi加合物與溴化鋅生成二苯基鋅的策略（Scheme 1c）。近日，美國波士頓學院James P. Morken課題組報道了一種利用tBuLi實現(xiàn)手性二級有機硼酸酯的活化，進而可與乙酸鋅或氯化鋅進行立體保留的轉金屬化反應，合成了一系列手性二級烷基鋅試劑（Scheme 1d）。

首先，作者以硼酸酯衍生物1作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當使用tBuLi（1.0 eq.）對手性二級有機硼酸酯進行活化后，再與Zn(OAc)2（1.05 eq.）進行立體專一性轉金屬化反應，可生成手性二級烷基鋅試劑。隨后，當以[Pd-G3]（0.5 mol%）作為催化劑，CPhos（2.0 mol%）作為配體，LiCl（1.05 eq.）作為添加劑，烷基鋅試劑可與ArBr（1.20 eq.）在THF/甲苯混合溶劑中室溫反應12 h，可以82%的收率得到產(chǎn)物2，er為95:5，es為98%。

其次，作者通過原位11B和13C NMR對B-to-Zn轉金屬化的反應性和立體專一性進行了研究（Figure 1）。研究結果表明，使用乙酸鋅或氯化鋅時，反應具有立體專一性。同時，外消旋作用可能發(fā)生在鋅到鈀的轉金屬化過程中。并且，烷基鋅配合物本身在構型上是穩(wěn)定的。

在獲得上述最佳反應條件后，作者對親電試劑的底物范圍進行了擴展（Figure 2）。研究表明，一系列芳基鹵、雜芳基鹵以及烯基鹵，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物2-16，收率為40-78%，er為91:9-96:4，es為91->98%。

同時，通過對反應條件的優(yōu)化后，有機鋅試劑可先與二氟卡賓反應，隨后經(jīng)進一步的碘解后，可獲得二氟碘甲基衍生物（Figure 3）。底物篩選結果表明，一系列二級有機硼酸酯，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物17-26，收率為38-93%，er為92:8-97:3，es為93->98%。其次，NBS或HOAc也可作為捕獲試劑，獲得相應的產(chǎn)物27和29-32，收率為37-63%，er為92:8-97:3，es為93->98%。此外，二氟甲基鋅中間體也可以進行銅催化的烯丙基化反應，可以38%的收率得到產(chǎn)物28，er為92:8，es為93%。

此外，有機鋅試劑還可與PyCu(CF3)3進行三氟甲基化反應，獲得一系列對映體富集且含有三氟甲基單元的產(chǎn)物33-36，收率為28-70%。同時，反應以立體保留的方式進行（Figure 4）。

緊接著，作者提出了幾種可能涉及參與R-B(pin)·t-BuLi和Zn(OAc)2轉金屬化過程中的合理配合物，即A-C（Figure 5）。

最后，作者對硼-鋅轉金屬化過程中可能的中間體進行了研究（Figure 6）。研究結果表明，三配位硼酸酯在轉金屬化過程中是可能的中間體，但并沒有嚴格確定這些配合物本身是否參與了轉化本身，或者它們是否是反應性四配位硼酸酯的非循環(huán)前體（progenitors）。

為了了解四配位或三配位有機硼化合物是否更有可能發(fā)生轉金屬化，作者對羧酸鋅和氯化鋅的過程進行了DFT計算（Figure 7）。雖然三配位硼配合物的轉金屬化的能量更高，但四配位硼酸酯的轉金屬化似乎很容易獲得，從而表明這可能是有效的途徑。

總結

美國波士頓學院James P. Morken課題組利用tBuLi實現(xiàn)了手性二級有機硼酸酯的活化，進而可與乙酸鋅或氯化鋅進行立體保留的轉金屬化反應，可高效合成一系列構型穩(wěn)定的手性二級烷基鋅試劑。同時，有機鋅試劑可分別與二氟卡賓進行立體專一性反應，與鈀基催化劑進行催化交叉偶聯(lián)反應，并與銅(III)配合物進行三氟甲基化反應。值得注意的是，上述結果表明，有機鋅試劑可有效的進行立體專一性轉化。初步的機理研究表明，烷基向鋅的立體專一性轉移發(fā)生在四配位硼酸酯配合物中。此外，該工藝可能有助于制備對映體富集的有機鋅試劑，并擴大烷基硼酸酯的應用范圍。