包衣材料對(duì)包衣工藝及包衣片質(zhì)量的影響研究

我們制劑研發(fā)人員在薄膜包衣過程中時(shí)常會(huì)遇到各種問題：比如薄膜包衣材料與片芯的相容性問題，或者包衣工序放大過程中常遇到的粘片、破皮、橘皮、開裂等問題。遇到這些問題有時(shí)候會(huì)不知所措，尤其對(duì)于一個(gè)新手來說。所以筆者覺得，想要包好衣，首先要先對(duì)包衣材料的配方組成具備一定的了解，在此基礎(chǔ)上，基于包衣材料的特點(diǎn)（比如不同的成膜材料所具備的佳成膜溫度有所不同）才能做出包衣參數(shù)的合理優(yōu)化，提高產(chǎn)品的包衣效率。

我們常用的包衣材料一般是卡樂康的歐巴代系列，在卡樂康的官網(wǎng)上可以看到歐巴代產(chǎn)品的升級(jí)過程，其主要是圍繞成膜材料來的，一代包衣粉是以單一聚合物HPMC為成膜材料的，比如我們常用的Y-1-7000型號(hào)；二代是以單一聚合物PVA為成膜材料的品種，如我們常用的85G68918型號(hào)。在此基礎(chǔ)上又逐漸衍生了兩種或多種聚合物的共用，以及進(jìn)一步升級(jí)即使用復(fù)合聚合物，比如PVA-PEG的聚合物，它擁有很低的成膜溫度，因而操作溫度范圍會(huì)更寬。

薄膜包衣技術(shù)的原理即將包衣溶液或混懸液以噴霧的方式噴射到片芯的表面，通過接觸、鋪展、液滴間的相互聚結(jié)作用而在片芯表面形成的一層衣膜。如果以成膜材料是否在介質(zhì)中溶解為依據(jù)，包衣材料可以分為溶液型和分散型，溶液型包衣液是通過霧化、接觸片面并鋪展、溶劑蒸發(fā)、聚合物鏈相互滲透，經(jīng)歷凝膠狀態(tài)，然后進(jìn)一步干燥形成薄膜；而分散型(霧滴內(nèi)成膜材料是混懸狀態(tài))即通過霧化、接觸片面并鋪展、溶劑蒸發(fā)、互不連接的獨(dú)立分子進(jìn)一步加熱（超過低成膜溫度）、軟化、流動(dòng)，相互連接成膜。

薄膜包衣材料一般是由成膜劑、增塑劑、抗粘劑和著色劑四部分組成：

1）成膜材料

薄膜包衣配方中常用的成膜材料包括：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂類、聚乙烯吡咯烷酮等。其中，HPMC在薄膜包衣配方中應(yīng)用為廣泛，但是和其他成膜材料如PVA相比，因?yàn)槌Ｒ?guī)分子級(jí)的HPMC在水性薄膜包衣溶液中粘性更大，這一特性限制了其在一些高固含量片劑包衣配方中的應(yīng)用，例如筆者所負(fù)責(zé)的項(xiàng)目開始使用的包衣材料就是歐巴代Y-1-7000，其主要成分是HPMC 5cp, 固含量一般是在12%的水平，包衣效率相對(duì)比較低。隨著包衣材料廠家進(jìn)行配方的不斷優(yōu)化，在優(yōu)化的配方中一般都會(huì)同時(shí)使用幾種規(guī)格，綜合利用其不同的物理性能，此外，可能還會(huì)在其中加入一些別的輔料，使得優(yōu)化后的配方固含量可提高至20%或以上，極大的提高了包衣性能及包衣效率。        

例如有文獻(xiàn)研究：原低分子量HPMC（hypromellose 2906, VLV）的薄膜包衣配方，因該種聚合物薄膜機(jī)械強(qiáng)度較弱，會(huì)導(dǎo)致薄膜包衣片的穩(wěn)定性問題，而在該配方中，添加少量5 wt%常規(guī)的HPMC（3.35 wt% HPMC E50和1.65 wt% HPMC E3)時(shí)，優(yōu)化后的包衣配方可顯著提高包衣膜的韌性從而提高片劑的貯存穩(wěn)定性和質(zhì)量，同時(shí)也大限度地保持了高效的包衣工藝和溫和的包衣條件，大程度的規(guī)避了“粘片”風(fēng)險(xiǎn)問題。

成膜材料除HPMC為常用外，PVA（聚乙烯醇）也逐步發(fā)展為新一代的成膜劑。PVA于HPMC相比，它具有顯著的優(yōu)勢(shì)，如分子量?。ㄈ芤赫扯雀?，固含量更高，包衣更高效）、氫鍵結(jié)合部位更多（膜抗張強(qiáng)度更大，片芯附著力更強(qiáng)，膜更致密，隔濕隔氧性更強(qiáng)）、分子排列（膜柔韌性更高，膜表面更清晰，更適用于刻字片）等。但是它也有一些缺點(diǎn)，比如因其氫鍵結(jié)合部位更多，形成的包衣膜更為致密，有一定鎖水能力，帶來的另一問題可能是更易粘片，因此需要更高的片床溫度（40℃以上）。為進(jìn)一步提高包衣效率，又逐漸產(chǎn)生了兩種或多種聚合物的共用，以及進(jìn)一步升級(jí)，比如PVA-PEG的聚合物（Kollicoat? IR系列），它擁有很低的成膜溫度，因而操作溫度范圍會(huì)更寬。

2）增塑劑

薄膜包衣是一個(gè)復(fù)雜的過程，為了確保包衣溶液的擴(kuò)散及成膜能力，在以HPMC或PVA為基礎(chǔ)的包衣配方中通常會(huì)加入增塑劑。加入增塑劑可以軟化薄膜，降低脆性，增加柔韌性和改變熱穩(wěn)定性，提高片面的耐磨損性，降低玻璃轉(zhuǎn)變溫度等。常用的增塑劑包括：水溶性的丙二醇、甘油、聚乙二醇，或非水溶性的鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等。例如有文獻(xiàn)研究在以HPMC為成膜劑的包衣配方中加入增塑劑PEG-400(1.5%)和PG(1%)對(duì)HPMC的成膜性能有顯著影響。用HPMC+ PEG400(1.5%)或PG(1%)形成的薄膜無表面粗糙、開裂、橘皮、粘片等主要缺陷，且片面的光澤度更好。

在包衣配方中，增塑劑的加入方式主要有兩種：a.物理混合物（常見的都是這種方式）；b.預(yù)先將高分子化合物與增塑劑復(fù)合（這樣能夠盡可能多的提高分子鏈的柔韌性，提高膜的韌性）。且增塑劑在包衣配方中的用量要適中，用太少不能克服高分子物質(zhì)變形的缺點(diǎn)，太多就會(huì)使包衣液的濃度相對(duì)增大，流動(dòng)性減弱，不利噴霧操作。

配方中含有增塑劑，可能帶來的另一問題是：因液體增塑劑在干燥過程中可能會(huì)進(jìn)行遷移，，從而導(dǎo)致片面出現(xiàn)油斑或者局部有色差等問題；此外，增塑劑可能存在與片芯不相容問題，如PEG會(huì)分解出甲醛，從而與片芯反應(yīng)生成一些含甲氧基等的雜質(zhì)。因此，大家在選擇包衣材料時(shí)，還需要重點(diǎn)關(guān)注包衣材料的組成成分與片芯的相容性問題。

3）抗粘劑

包衣配方中會(huì)加入一定量的抗粘劑以降低成膜過程中的粘片風(fēng)險(xiǎn)；其特點(diǎn)是：疏水性、粒度會(huì)影響膜的粗糙度。且在成膜溶液中添加這些疏水材料可以改善水蒸氣阻隔性能。處方中常用的抗粘劑有滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸等。例如有文獻(xiàn)研究了在HPMC為基礎(chǔ)的包衣配方中加入硬脂酸。硬脂酸摻入HPMC膜后，膜的表面結(jié)構(gòu)、疏水/親水性、粘附和摩擦特性發(fā)生了明顯變化。由于硬脂酸高含量的長鏈脂肪醇和烷烴引起的高疏水性，導(dǎo)致膜的親水性和水分轉(zhuǎn)移降低。研究結(jié)果表明脂肪酸作為疏水添加劑摻入HPMC膜中，可以降低膜的表面自由能，且平均膜粗糙度隨硬脂酸含量的增加而降低。

4）著色劑

包衣配方中也會(huì)加入一定量的著色劑，目的主要是遮光、提高光敏感性藥物的穩(wěn)定性、改善外觀、用于區(qū)分產(chǎn)品等。其特點(diǎn)是不溶性、粒度影響膜的粗糙度和顏色均一性。常用的著色劑包括：二氧化鈦、天然色素、氧化鐵類礦物色素、鋁色淀類合成色素等。

例如有文獻(xiàn)以硝苯地平用作模型藥物（因?yàn)樗哂袠O強(qiáng)的光敏性，暴露在日光和紫外線下可降解為許多光分解產(chǎn)物），研究了包衣配方中含有不同濃度的二氧化鈦對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明提高二氧化鈦的濃度至29.5%的水平，可以顯著降低硝苯地平藥物的光降解水平。但是著色劑的濃度也不是越高越好，通常該濃度被限制在約30%的水平，因?yàn)闈舛忍邥?huì)在薄膜包衣過程中損害膜的形成。

5）其他添加劑

有一些包衣配方，除以上基本組成外，也會(huì)引入一些別的填充劑，比如會(huì)加入一定量的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫80等，因?yàn)榘屡浞街械氖杷猿煞挚赡軙?huì)阻礙薄膜包衣溶液的滲透和鋪展性，而加入表面活性劑可以改善該作用，使其在片芯表面的涂布鋪展效率更為均勻。

另外，也可以基于產(chǎn)品特性，在基礎(chǔ)的包衣配方中加入一些微晶纖維素、乳糖等，例如有文獻(xiàn)研究了在包衣配方中引入了微晶纖維素、乳糖、吐溫20的添加劑，結(jié)果表明添加劑的加入影響了薄膜包衣在片芯表面的附著力。當(dāng)包衣配方中加入微晶纖維素時(shí)，獲得了大的附著力，這可能允許與片芯中的相同成分MCC發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用。且纖維素是雙極性的，并且會(huì)與片劑核心的其他主要成分乳糖相互作用。在較高的壓實(shí)力下制作片芯時(shí)，附著力增強(qiáng)。如果片芯的配方與所研究的不同，則不一定會(huì)觀察到與MCC包合所表現(xiàn)出的粘附性。

這提示我們，如果薄膜包衣材料與片芯的附著力不強(qiáng)，其實(shí)可以與包衣材料廠家嘗試進(jìn)行溝通，基本產(chǎn)品的特性，特意定制包衣配方，從而提高片劑的包衣效率，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

綜上，我們制劑研發(fā)人員還是需要對(duì)包衣的配方組成做出一定詳細(xì)的了解，才能在產(chǎn)品包衣過程中發(fā)現(xiàn)問題時(shí)，而有針對(duì)性的解決問題。當(dāng)然，了解包衣配方組成只是步，此外還需要結(jié)合包衣的性能參數(shù)，如包衣操作的工藝參數(shù)需嚴(yán)格參照包衣材料特點(diǎn)，如片床溫度必須結(jié)合材料成膜溫度、轉(zhuǎn)速與衣膜的耐磨性關(guān)系等來參考設(shè)計(jì)包衣參數(shù)，從而提高產(chǎn)產(chǎn)品的美觀度和穩(wěn)定性。